Multiple Sclerose Centrum
Noord Nederland

ONDERZOEKERS – Eva Geerts, Amber Woudstra, Susanne Kooistra, Wia Baron, Bart Eggen

PROJECT: Bij mensen met multiple sclerosis (MS) raakt de myelinelaag, de beschermlaag rondom de zenuwdraden, beschadigd. Uiteindelijk verdwijnt deze laag helemaal. De geleidelijke achteruitgang die mensen met MS ervaren, wordt deels veroorzaakt doordat myeline niet (meer) herstelt. In eerder onderzoek zijn verschillende soorten aangetaste gebieden (laesies) nauwkeurig in kaart gebracht, wat resulteerde in een model dat de ontwikkeling van laesies kan voorspellen. Op basis van dit model denken we dat de verstoorde cellulaire processen in de rand van de laesie ervoor zorgen dat de laesie langzaam groter wordt. Tevens lijken de processen, die plaats vinden in het centrum van de laesie, het myeline herstel juist in de weg te staan. Bij het opruimen van beschadigd myeline en het daaropvolgende herstel van myeline, zijn verschillende hersencellen betrokken. Dit project bestaat uit 2 onderzoekslijnen, waarbij we zowel de rol van de astrocyten (Onderzoekslijn 1) als de microglia (Onderzoekslijn 2) onderzoeken tijdens dit complexe en belangrijke proces.

Om de eigenschappen van astrocyten en microglia en hun interacties beter te begrijpen, wordt de allernieuwste techniek gebruikt om cel voor cel te kijken wat er in zowel de rand als in het centrum van laesies gebeurt. Vervolgens worden iPS-cellen van mensen met MS gebruikt om cellen te kweken die lijken op de verschillende types astrocyten en microglia die in de rand en het centrum aanwezig zijn. Deze iPS cellen zijn afkomstig van de MSiPS Biobank. Daarna wordt gekeken hoe de gevonden eigenschappen bijdragen aan het groter worden van laesies en het uitblijven van myelineherstel. Om de functie van microglia en astrocyten in de laesie te achterhalen, worden ze samen met zenuwcellen en oligodendrocyten, cellen die myeline vormen, in een geavanceerd kweeksysteem gebracht.

Het uiteindelijke doel van dit onderzoek is om de processen te ontrafelen en begrijpen die de groei van een laesie veroorzaken en controleren. Daarnaast onderzoeken we de processen die verantwoordelijk zijn voor de overgang van een “nog wel” naar een “niet meer” te repareren laesie. Dit onderzoek kan leiden tot nieuwe aanknopingspunten voor mogelijke medicijnen die, in combinatie met huidige ontstekingsremmers, de achteruitgang van MS écht kunnen remmen.

Financiële bijdrage van Stichting MS Research (23-733e) (MSCNN programmasubsidie)

ONDERZOEKERS – Tamara Hageman, Naomi Dijksman, Susanne Kooistra, Bart Eggen, Wia Baron

PROJECT: Multiple sclerosis (MS) wordt gekenmerkt door afbraak van myeline. Dit afgebroken myeline wordt meestal niet herstelt, met uiteindelijk gevolg: verlies van zenuwcellen.

Nieuwe onderzoeksresultaten wijzen uit dat dit niet komt door slecht functioneren van de cellen die het myeline maken, de oligodendrocyten, maar door omringende cellen die de myeline producerende cellen foutief aansturen. Deze omringende cellen, genaamd astrocyten, werden lang gezien als passieve ‘omstanders’ en niet als de veroorzakers voor het uitblijven van myelineherstel. Nu blijkt dat astrocyten betrokken zijn bij het in goede banen leiden van myelineherstel is het van belang om de rol van juist deze cellen, én alles wat ze produceren, nader te onderzoeken.

We zoeken antwoorden op de volgende vragen: Reageren astrocyten van mensen met MS anders op een ontsteking en op myelinebeschadiging dan astrocyten van mensen zonder MS? Zoals die van hun broer of zus zonder MS? Zijn de astrocyten van mensen met relapsing MS en progressieve MS verschillend? En zijn deze verschillen van invloed op het proces van myelineherstel?

In dit onderzoek maken we gebruik van de iPS techniek. Met deze techniek kunnen we astrocyten maken vanuit bloedcellen. Meer concreet: we maken astrocyten vanuit bloedcellen van mensen met MS en hun broer of zus zonder MS. Deze astrocyten in een kweekbakje zijn nog niet aan de ziekteomgeving blootgesteld, dus zogenaamde ziekte naïeve astrocyten, en zijn daardoor een perfect onderzoeksmiddel. In het laboratorium kunnen we dan vaststellen of astrocyten van mensen met MS inderdaad afwijkend gedrag vertonen en of dit myelinevorming beïnvloedt. Dit levert waardevolle informatie op over het functioneren van cellen, informatie die we niet kunnen halen uit bijvoorbeeld MRI beelden.

Het uiteindelijk doel van ons onderzoek is om aangrijpingspunten, zogenaamde doelwitten, te vinden waarmee we een MS-astrocyt selectief kunnen omzetten naar een astrocyt die myelineherstel stimuleert. Dit kan als startpunt dienen voor het ontwikkelen van een therapeutisch strategie om myeline bij mensen met MS te herstellen.
Met uiteindelijke uitkomst: het stoppen van de progressie van MS.

Financiële bijdrage van het Nationaal MS Fonds

Zijn deze genen en veranderingen relevant en kunnen ze aangewend worden als aangrijpingspunt voor therapie?

ONDERZOEKERS – Janneke Bosma, Bart Eggen, Susanne Kooistra.

PROJECT: MS is een chronische ziekte van het centrale zenuwstelsel met ontstekingsreacties, waarbij myeline wordt afgebroken, zenuwcellen verloren gaan en littekenweefsel achterblijft. Beter begrip van het ziektemechanisme van vooral relapsing-remitting MS heeft geleid tot de huidige therapeutische mogelijkheden, waarbij vooral de ontstekingsreacties worden geremd om afbraak van myeline te beperken. Helaas is er nog geen effectieve therapie voor progressieve MS.  Onderzoeksvragen die relevant zijn voor een mogelijke oplossing hiervoor zijn: Hoe kunnen we nieuwe laesies voorkomen? Kunnen we laesies herstellen door de aanmaak van myeline te bevorderen? Het beantwoorden van deze vragen kan leiden naar therapeutische aangrijpingspunten waarmee de progressie van MS kan worden vertraagd en kwaliteit van leven van aangedane individuen kan worden verbeterd.

In eerder onderzoek hebben we verschillen in gen activiteit tussen weefsels en cellen van mensen met en zonder MS in kaart gebracht. Dit heeft geleid tot een aantal uitgebreide datasets, waarin genen met veranderde activiteiten in MS geïdentificeerd zijn. Dit zouden mogelijk therapeutische aangrijpingspunten kunnen zijn. Echter, hoe deze veranderingen in gen activiteit hun weerslag hebben op het weefsel van het centraal zenuwstelsel en hoe zij bijdragen aan MS, is onduidelijk. Vervolgonderzoek, waarbij we met behulp van een nieuwe wetenschappelijke techniek specifieke cellen en locaties in een MS-laesie gedetailleerd in kaart kunnen brengen, kan hierover duidelijkheid verschaffen.
Tevens maken we gebruik van menselijke stamcellen om het gevolg van de veranderingen in genexpressie op andere cel-cel interacties en myeline te bestuderen.
Ons uiteindelijke doel: een beperkt aantal goede kandidaten definiëren, die op basis van functionele analyses, kunnen dienen als mogelijke doelwitten voor de ontwikkeling van therapieën die effectief zijn bij progressieve MS.

Financiële bijdrage van Stichting MS Research (22-1177)

ONDERZOEKERS – Janssen Kotah, Mirjam Koster, Susanne Kooistra en Bart Eggen.

PROJECT: Bij MS wordt myeline, het isolerende laagje om de zenuwen, door onbekende oorzaken afgebroken.  Hierdoor ontstaan zogenaamde laesies. Beschadigd myeline kan herstellen, maar soms, en met name bij progressieve MS, treedt geen herstel op en gaan zenuwcellen verloren. Cruciale vragen zijn: Waarom en waar ontstaan laesies? Wat is de reden waarom er soms wel en soms niet myeline herstel optreedt?

Met de nieuwste technieken kunnen individuele cellen in MS-laesies in kaart gebracht worden. Hierdoor leren we meer over de veranderingen die optreden in individuele cellen bij het ontstaan en herstel van laesies. Maar de informatie wáár de cellen zich in het weefsel bevonden is hierbij verloren gegaan. De informatie omtrent cel-cel contacten en of deze cel-cel contacten verstoord zijn in een MS-laesie is daardoor ook verloren gegaan.
In dit project combineren we verschillende technieken waardoor we veranderde cel-cel interacties bij het ontstaan en de progressie van MS-laesies wel in kaart kunnen brengen.

Wat de gevolgen zijn van deze verstoorde cel-cel interacties in MS-laesies voor het functioneren van de omliggende hersencellen kunnen we daarna onderzoeken m.b.v. iPS-afgeleide hersencellen. Hiervoor herprogrammeren we bloedcellen van mensen tot stamcellen: iPS-cellen. Deze iPS-cellen kunnen we vervolgens laten uitgroeien tot menselijke hersencellen: astrocyten, oligodendrocyten, microglia en zenuwcellen. Met deze methode kunnen we levende menselijke hersencellen maken en onderzoeken, iets dat niet mogelijk is met menselijk hersenmateriaal.
Dit onderzoek leidt tot meer inzicht in hoe de verschillende hersencellen betrokken zijn bij het ontstaan en de progressie van MS-laesies.
Dit inzicht is noodzakelijk voor de identificatie van nieuwe aanknopingspunten voor de verbetering van behandelingsmogelijkheden van MS.

Financiële bijdrage van Stichting MS Research (20-1104) en dankzij een Fund Girn reisbeurs (23-1186)

ONDERZOEKERS – Mirjam Koster, Evelyn Wesseling, Susanne Kooistra, Bart Eggen en Wia Baron

PROJECT: MS is een ingewikkelde ziekte waarbij de pathologie aanzienlijk varieert per patiënt. Vooral het ziekteverloop, de locaties van de laesies in het centrale zenuwstelsel (CZS) en de betrokken celtypen zijn belangrijke factoren van variatie. Zowel celtypen karakteristiek voor het CZS – waaronder neuronen, astrocyten, oligodendrocyten en microglia – als infiltrerende immuuncellen dragen bij aan deze variabele MS pathologie. Recent onderzoek heeft aangetoond dat er in MS laesies sprake is van cellulaire heterogeniteit, oftewel dat de aanwezigheid van verschillende celpopulaties binnen de celtypes verschilt tussen laesies. Momenteel is er weinig bekend over de bijdrage van deze cellulaire heterogeniteit aan de pathologie en het verloop van MS. Dit onderzoeksproject richt zich op het begrijpen van de rol van cellulaire heterogeniteit en cel-cel interacties in de ontwikkeling en progressie van MS laesies.

Financiële bijdrage middels een GSMS PhD fellowship en financiële steun van Stichting MS Research dankzij een Fund Girn reisbeurs (23-1195).

ONDERZOEKERS – Tiago Medeiros Furquim Mendonça, Amalia Dolga, Erik Boddeke, Susanne Kooistra en Bart Eggen

PROJECT: Naast adaptieve immuuncellen, kunnen aangeboren immuuncellen ook immunologisch geheugen ontwikkelen. De aangeboren immuuncellen van het centrale zenuwstelsel, microglia, kunnen immunologisch geheugen ontwikkelen, in de vorm van langdurige epigenetische en metabolische herprogrammering. Microglia scannen hun micro-omgeving met zeer beweeglijke processen, reageren op weefselverstoringen en kunnen geactiveerd raken. Microglia kunnen verschillende vormen van activatie verkrijgen, afhankelijk van het type, de duur en de frequentie van de stimulus, en epigenetica reguleert dit scala aan  microglia-fenotypes. Ontstekingsstimuli of weefselschade kunnen een immunologisch geheugen in microglia induceren en hun reactie op een volgende uitdaging veranderen.

MS is een inflammatoire, neurodegeneratieve ziekte die wordt gekenmerkt door gedemyeliniseerde laesies met verlies van oligodendrocyten en een progressief  verlies van axonen in het centrale zenuwstelsel (CZS). Microglia, de macrofagen van het CZS, zijn ook wijdverbreid betrokken bij MS. Hun rol bij MS is complex, microglia hebben zowel weefselondersteunende als schadelijke functies, afhankelijk van het stadium van MS. Hoe het aangeboren immuunsysteem in microglia betrokken is bij MS-pathologie, is de belangrijkste focus van dit project.

Financiële bijdrage middels een GSMS PhD fellowship en financiële steun van Stichting MS Research dankzij een Young Talent Award (22-1149).

ONDERZOEKERS – Eva Geerts (Monique Blom-de Wagt Grant)

PROJECT: De werking van astrocyten en hun bijdrage aan het repareren van de ontstane schade, is onbekend. We weten dat verschillende astrocyt-subtypen voorkomen in MS-laesies waaronder ‘litteken astrocyten’. Op basis van vooronderzoek verwachten we dat de oligodendrocyt-voorlopercellen (OPCs) kunnen veranderen in deze litteken astrocyten.

Eva is op bezoek geweest bij de universiteit van Hasselt om een protocol te leren om binnen 28 dagen van iPS-cellen OPCs te maken. Daarnaast lijkt het erop dat door toevoeging van een specifieke signaalstof (BMP) deze OPCs gestuurd kunnen worden in de richting van astrocyt-achtige cellen. De eerste analyses wijzen erop dat deze astrocyten eerder kenmerken vertonen van hypertrofische astrocyten dan van litteken astrocyten. Toekomstige experimenten zullen zich richten op het identificeren van andere signaalstoffen in laesies die leiden tot de vorming van litteken astrocyten.

Financiële bijdrage van Stichting MS Research (24-1255)

ONDERZOEKERS – Bart Eggen (MSCNN), Wia Baron (MSCNN), H.E. de Vries (MS Centrum Amsterdam)

PROJECT: De choroid plexus (of plexus choroideus) is gespecialiseerd deel van de hersenen dat de hersenen beschermd door hersenvocht te maken. Bij mensen met MS kunnen veranderingen in de choroid plexus een belangrijke rol spelen in MS, maar de rol van deze veranderingen in de progressie onafhankelijk van schubs is nog niet bekend. In dit project wordt onderzocht welke cellulaire veranderingen plaatsvinden in de choroid plexus van mensen met progressieve MS en worden er nieuwe modellen gemaakt in het laboratorium (met behulp van iPS-cellen) om te onderzoeken hoe de choroid plexus en de productie van hersenvocht werken bij ziekte.

Financiële bijdrage van Stichting MS Research (23-358h plus)

ONDERZOEKERS – Wia Baron, Bart Eggen

PROJECT: In MS wordt het verlies van myeline vaak niet goed hersteld, hierdoor gaan zenuwcellen verloren en is er een verstoring van communicatie tussen de hersenen en de rest van het lichaam. Om myeline te herstellen zijn oligodendrocyten nodig, deze kunnen uit oligodendrocyt-voorlopercellen (OPCs) worden gevormd. Dit herstelmechanisme werkt vaak niet goed omdat er in MS-laesies vaak weinig OPCs aanwezig zijn of ze kunnen niet goed veranderen in oligodendrocyten.

Uit recent onderzoek blijkt dat er in een deel van de witte stof MS-laesies een groot aantal zenuwcellen en contactpunten tussen zenuwcellen aanwezig zijn. Normaal gesproken vind je deze vooral in het grijze stof hersenweefsel en niet in de witte stof. De onderzoekers denken dat OPCs in deze witte stof MS-laesies veranderen in zenuwcellen in plaats van oligodendrocyten. In dit project wordt verder onderzocht hoe OPCs in witte stof MS-laesies kunnen veranderen in zenuwcellen en of dit goed of slecht is voor de voortgang van het ziektebeeld.

Financiële bijdrage van Stichting MS Research (24-1252)