Multiple Sclerose Centrum
Noord Nederland

1. Het ontwikkelen van nieuwe en innovatieve therapeutische strategieën voor remyeliniserende behandelingen op basis van interventie met de lokale moleculaire en cellulaire omgeving.


Onderzoek m.b.t. de moleculaire omgeving

Het onderzoek naar het ontwikkelen van grensverleggende therapeutische strategieën op de moleculaire omgeving met als doel het remyelinisatie proces weer op gang te brengen. Hiertoe richten we ons op het bestuderen van belemmerende factoren in aangetaste gebieden bij MS (MS laesies) die ten grondslag liggen aan het falen van remyelinisatie. Tevens ontwerpen we methodes die de signaalstoringen van de belemmerende factoren omkeren om zo het falen van  remyelinisatie in MS-laesies te overwinnen en daarmee de progressie van de ziekte te stoppen.

Projecten

De therapeutische rol van galectin-4 in de heraanmaak van myeline in MS.

PROJECT: In het centraal zenuwstelsel(CZS) zijn de oligodendrocyten de cellen die verantwoordelijk zijn voor de productie van myeline, de stof die zenuwuitlopers omwikkelt. Door dit myeline worden de zenuwprikkels door zenuwcellen ongehinderd doorgegeven. In MS laesies (aangetaste gebieden) is de myeline beschadigd en missen de oligodendrocyten het vermogen om opnieuw myeline te maken. Tijdens de ontwikkeling van de hersenen vervult het eiwit galectine-4, dat geproduceerd wordt door zenuwcellen, een schakelende rol in de aanmaak van myeline. Wanneer galactine-4 aanwezig is, bindt het eiwit aan de myeline producerende cellen en wordt de aanmaak van myeline gestopt. Die bindingsplek zou je een schakelaar kunnen noemen die altijd ‘aan’ staat, maar wordt uitgeschakeld zodra galactine-4 bindt. Op deze wijze wordt de aanmaak van myeline door oligodendrocyten nauwkeurig geregeld. In dit project proberen we erachter te komen of galectine-4 ook een rol speelt in het herstel van myeline. Tevens proberen we het mechanisme van de galectine-4-gevoelige schakelaar op de oligodendrocyt te achterhalen. Op deze manier verwachten we de schakelaar, die bij MS vermoedelijk constant ‘uit’ staat, ‘op afstand’ te kunnen bedienen en weer ‘aan’ te zetten. Een andere strategie om nieuwe aanmaak van myeline in MS-laesies te stimuleren is het wegvangen van galectine-4. Al deze experimenten worden in eerste instantie uitgevoerd in een kweekbakje waarin de aangetaste gebieden zoveel mogelijk worden nagebootst.

Financiële bijdrage van Stichting MS Research

Afgifte van een potentieel nieuw medicijn voor herstel van myelineschade in MS.

ONDERZOEKERS – Pauline van Schaik, Inge Zuhorn en Wia Baron

PROJECT: Bij multiple sclerose (MS) wordt het vettige inductielaagje (genaamd myeline) afgebroken, wat tot een verscheidenheid aan fysieke en cognitieve symptomen leidt. De heraanmaak van myeline is daarom erg belangrijk voor ziekte herstel, maar helaas heeft de huidige medicatie geen effect op dit proces. In dit project onderzoeken we een potentieel nieuw medicijn dat mogelijk een positieve invloed heeft op de hersencellen die verantwoordelijk zijn voor myeline aanmaak, namelijk de oligodendrocyten. Wanneer dit medicijn wordt toegevoegd aan oligodendrocyten die gekweekt worden in een MS-omgeving, beginnen de cellen opnieuw myeline te produceren. We kunnen deze stof echter nog niet toedienen aan mensen met MS, aangezien deze stof de hersenen moeilijk kan bereiken. Daarom gaan we een klein partikel (nanodeeltje) ontwerpen dat in staat is om dit molecuul te beschermen tegen afbraak en tegelijkertijd naar de hersenen kan transporteren. Daarnaast gaan we gebruik maken van een relatief nieuwe techniek, welke ons in staat stelt om elk willekeurig celtype te maken van cellen afkomstig uit urine. Wanneer we als uitgangsmateriaal de urine van MS-patiënten nemen, dan kunnen we in een kweekbakje deze cellen omvormen tot myeline-producerende cellen. Deze cellen gaan we gebruiken om de effectiviteit van het nanodeeltje te testen. Hopelijk brengt dit ons een stap dichter tot het vinden van een effectieve behandeling voor MS.

Financiële bijdrage van Stichting MS Research

De zoektocht voor remyelinisatie therapieen: verwijder het fibronectine obstakel.

ONDERZOEKERS – Rianne Gorter, Jenny Dallinga-de Jonge, Sandra Amor, Harrie Kampinga en Wia Baron

PROJECT: In het centrale zenuwstelsel van mensen met multiple sclerose (MS) raakt de myelinelaag om de uitlopers van zenuwcellen beschadigd, wat MS symptomen veroorzaakt. In ‘relapsing-remitting’ MS kunnen gespecialiseerde cellen, zogeheten ‘oligodendrocyten’, de myeline repareren, waardoor de symptomen verdwijnen. Tijdens dit proces, genaamd remyelinisatie, moeten eerst onvolwassen oligodendrocyten naar de aangetaste plek komen. Vervolgens moeten de oligodendrocyten volwassen worden zodat ze de myeline kunnen repareren. Helaas faalt na verloop van tijd de reparatie: de remyelinisatie blijft uit, zenuwcellen sterven en de ziekte wordt progressief. Wij hebben ontdekt dat de hersenen van mensen met MS klontjes fibronectine bevatten, een eiwit dat niet voorkomt in ‘gezonde’ hersenen. Deze fibronectine klontjes belemmeren de rijping van oligodendrocyten, waardoor zij geen nieuwe myeline kunnen maken, de zenuwuitlopers bloot blijven liggen, zenuwcellen sterven en de MS symptomen niet meer verdwijnen. In dit project zoeken wij in een kweekschaal en in diermodellen naar manieren om de fibronectine klontjes te verwijderen om uiteindelijk de reparatie van myeline te stimuleren en de overgang naar progressieve MS te vertragen.

Financiële bijdrage middels een MD/PhD fellowship

Waarom MS-laesies beter genezen in de grijze dan in de witte stof van het brein.

ONDERZOEKERS – Dennis Lentferink, Bart Eggen en Wia Baron

PROJECT: Het centraal zenuwstelsel bestaat uit grijze en witte stof. Uit vorig onderzoek is gebleken dat MS-laesies (aangetaste gebieden) van de grijze stof beter herstellen dan die in de witte stof van de hersenen. Wij vermoeden dat dit niet alleen komt door verschillen in micro-omgeving (het milieu) van de grijze en witte stof, maar het ook veroorzaakt kan worden door een verschil tussen de oligodendrocyt-voorlopercellen, de cellen die laesies kunnen herstellen. Door deze cellen uit grijze en witte gebieden met elkaar te vergelijken, in een kweekschaaltje en op gen-niveau, hopen we meer te weten te komen over remyelinisatie: het herstelproces van MS. Waarom zijn de oligodendrocyt-voorlopercellen uit de grijze stof beter uitgerust voor herstel dan de cellen uit de witte stof? Met het onderzoeken van deze vraag hopen we een procedure te kunnen ontwikkelen om oligodendrocyt-voorlopercellen aan te sturen om MS-laesies beter te herstellen.

Financiële bijdrage middels een GSMS PhD fellowship

Grijze en witte stof-astrocyten en hun mogelijk verschillende rol in remyelinisatie.

ONDERZOEKERS – Inge Werkman en Wia Baron

PROJECT: In het centraal zenuwstelsel (CZS) van mensen met MS raakt de isolerende laag rondom zenuwcellen beschadigd. Deze isolerende laag wordt ook wel myeline genoemd en wordt gemaakt door gespecialiseerde cellen, genaamd oligodendrocyten. Na het verlies van myeline kan er nieuw myeline worden gemaakt door nieuwgevormde oligodendrocyten. Dit strak gereguleerd proces wordt remyelinisatie genoemd en wordt gedirigeerd door verschillende signalen die in de loop van het remyelinisatie proces veranderen. Deze signalen zijn voornamelijk afkomstig van een ander celtype in het CZS, namelijk astrocyten. Het CSZ bestaat uit grijze en witte stof en opvallend is dat het opnieuw aanmaken van myeline sneller en efficiënter lijkt te verlopen in de grijze stof in vergelijking met de witte stof. In dit project onderzoeken we of er een verschil is tussen de astrocyten van de grijze en witte stof en of deze verschillen een oorzaak kunnen zijn voor de lokale verschillen in het remyelinisatie proces. Tevens onderzoeken we of ontstekingsfactoren in de aangetaste gebieden bij MS  de rol van astrocyten in het remyelinisatie proces beïnvloeden.

Financiële bijdrage middels een GSMS PhD fellowship

Verschillen tussen myeline-producerende cellen

Onderzoekers- Jacomien Jongsma en Wia Baron

Project: In de ziekte Multiple Sclerose (MS) wordt de isolatielaag rondom zenuwcellen afgebroken. Deze isolatielaag noemen we myeline, en het verlies van dit myeline kan verschillende neurologische klachten geven en in sommige gevallen zelfs verlies van zenuwcellen. In het centraal zenuwstelsel (CZS) wordt myeline gevormd door een speciaal type cellen, namelijk oligodendrocyten. Om schade in MS te herstellen moeten nieuwe oligodendrocyten zich naar het aangetaste gebied verplaatsen en de zenuwcellen opnieuw omwikkelen met myeline. Bij MS zien we dat schade sneller hersteld in de grijze stof van het CZS dan in de witte stof, echter het is nog niet duidelijk waarom dit verschil bestaat. Om uit te zoeken welke factoren hiervoor verantwoordelijk zijn, onderzoeken we in een kweekomgeving of oligodendrocyten uit de grijze en witte stof verschillend reageren op ontstekingsfactoren die in MS een rol spelen. Tevens vergelijken we oligodendrocyten van mensen mét en zonder MS. Op deze manier hopen we te ontdekken of oligodendrocyten van mensen met MS gevoeliger zijn voor schade.

Financiële bijdrage middels MD/PhD fellowship

Figuur: Grijze en witte stof in de hersenen.

Bron: https://sampurnabuffalo.wordpress.com/2016/11/01/does-white-matter-matter/

TNFR2 als een aangrijpingspunt voor de behandeling van MS

Onderzoekers -Valentina Pegoretti, Wia Baron, Jon Laman, Ulrich Eisel

Project: Tumor necrose factor-alfa (TNFα) is een belangrijk molecuul dat betrokken is bij de regulatie van vele lichaamsfuncties. Zo moduleert TNFα ontstekingsreacties en algemene homeostase in het lichaam en afhankelijk van de door het molecuul geactiveerde receptor kan TNFα zowel een gunstige als ongunstige reactie veroorzaken. Meer specifiek, TNF receptor 1 activatie veroorzaakt een ontstekingsreactie en weefselbeschadiging, terwijl activatie van TNF receptor 2 (TNFR2)  juist ontstekingsremmend werkt en tot weefselbeschermende reacties leidt. Daardoor lijkt TNFR2 een goede kandidaat voor de behandeling van MS. In dit project onderzoeken we of activering van TNFR2 kan worden gebruikt voor therapeutische interventie in muismodellen van MS, waarbij we ons vooral richten op de rol van TNFR2 in het remyelinisatie- en ontstekingsproces.Met deze benadering verwachten we aan te tonen dat activering van TNFR2 grote therapeutische waarde kan hebben voor mensen met MS.

Financiële bijdrage van Stichting MS Research

Onderzoek m.b.t. de cellulaire omgeving

Bij het onderzoek naar het creëren van de optimale cellulaire omgeving om het herstelproces in MS te bevorderen, bestuderen we de inbreng van bepaalde celtypes op het remyelinisatie proces, namelijk microglia (lokale immuuncellen) en astrocyten. Onlangs hebben we bewijs verkregen dat microglia tijdens de vroege fase van demyelinisatie een weefselondersteunend fenotype aannemen en mogelijk betrokken zijn bij de hermodellering van hersenweefsel en remyelinisatie. Verder onderzoek naar factoren die juist dit microglia-fenotype induceren zal de weg vrijmaken voor het creëren van een moleculaire omgeving die gunstig is voor het herstel van MS-laesies.

Projecten

De rol van microglia in multiple sclerose laesies.

ONDERZOEKERS – Anneke Miedema, Nieske Brouwer, Bart Eggen en Susanne Kooistra

PROJECT: Multiple sclerose (MS) is een aandoening van het centrale zenuwstelsel (CZS), waarbij chronische ontstekingen, verlies van myeline en schade aan zenuwcellen optreedt. Als gevolg daarvan ontstaan aangetaste hersengebieden, oftewel laesies. Het CZS bevat witte en grijze stof en in deze gebieden vinden we bij mensen met MS de karakteristieke laesies die leiden tot het grote scala aan symptomen. In dit project willen we inzicht krijgen in het ontstaan van de laesies, de ontwikkeling in de tijd en de rol van microglia cellen in dit proces. Microglia-cellen, de afweercellen van het CZS, spelen een belangrijke rol bij het bewaren van de homeostase; het evenwicht van het hersenmilieu. Met behulp van de allernieuwste technieken kunnen we m.b.v post-mortem hersenweefsel van mensen met MS expressie patronen van de microglia in kaart brengen. Met behulp van muismodellen voor MS kunnen we de gevonden, interessante genen in microglia manipuleren om op die manier het effect op de voortgang van MS te onderzoeken. Dit kan leiden tot een beter begrip van de rol van microglia in MS en zou nieuwe inzichten kunnen geven die gebruikt kunnen worden voor de ontwikkeling van nieuwe medicijnen.

Financiële bijdrage van Stichting MS Research

Hoe dragen microglia bij aan de ontwikkeling van MS laesies, een analyse op individueel cel niveau.

ONDERZOEKERS – Chairi Misrielal, Fulvio Reggiori, Susanne Kooistra en Bart Eggen

PROJECT: Autofagie is een intracellulair afbraaksysteem dat van belang is voor het behouden van de homeostase van de cel. Dit systeem zorgt ervoor dat restmateriaal uit cellen verdwijnt, zoals niet functionerende eiwitten en beschadigde celorganellen. Autofagie wordt beschouwd als een van de belangrijkste regulatoren van ontstekingsreacties. Microglia, de immuncellen van het centrale zenuwstelsel (CZS), spelen een rol bij het gezond houden van het CZS en worden geactiveerd bij ontstekingsreacties. Bij neurodegeneratieve ziektes, waaronder Multiple Sclerosis (MS), is activatie van microglia een essentieel onderdeel. Eerder verkregen resultaten in een muismodel voor MS tonen veranderingen in autofagie in microglia aan. Dit project heeft als doel te onderzoeken welke rol de (verstoorde) microgliale autopfagie speelt in MS. Onze hypothese is dat autofagie in microglia essentieel is voor het opruimen van cel resten die ontstaan als gevolg van een ontsteking zoals bij MS en hierdoor het herstelproces (remyelinisatie) in de weg staat.

Financiële bijdrage middels een GSMS PhD fellowship

De rol van microglia, de immuuncellen van het centrale zenuwstelsel, in de progressie van MS (laesies).

ONDERZOEKERS – Corien Grit, Bart Eggen and Erik Boddeke

PROJECT: Ondanks uitgebreide kennis over MS is er weinig bekend over de progressieve fase van de ziekte. In dit project worden veranderingen in genexpressiepatronen bestudeerd in hersengebieden die normaal lijken te zijn en waarin de myeline nog steeds intact is. We gebruiken voor dit onderzoek post mortem hersenweefsel van MS-patiënten. Dit kan aanwijzingen opleveren over de processen die plaatsvinden tijdens de progressie van MS. Tevens onderzoeken we met behulp van MS muismodellen de rol van microglia, de immuuncellen van het centrale zenuwstelsel, en richten ons daarbij met name op de progressieve fase van MS.

Financiële bijdrage van Stichting MS Research

De negatieve checkpoint regulator VISTA voor MS immunotherapie door aansturing van T-cel non-responsiviteit.

ONDERZOEKERS – Malte Borggrewe, Bart Eggen, Randolph Noelle, Jon Laman

PROJECT: Hoewel de behandeling van MS sterk is verbeterd, zijn er nog geen geneesmiddelen die de ziekte stoppen. Het is dus van belang om nieuwe middelen te ontwikkelen. In samenwerking met prof. Randolph Noelle (Dartmouth College, New Hampshire, Verenigde Staten) werken we aan een nieuw doelwit, een molecuul dat VISTA heet. In het afweersysteem remt VISTA de werking van T cellen, ontstekingscellen die essentieel zijn in de ontwikkeling en activiteit van MS. Door het VISTA molecuul aan te schakelen met nieuwe middelen beogen we de activiteit van T cellen en daarmee de ziekteactiviteit bij MS te onderdrukken.

Dit project wil de basis leggen voor een toekomstig geneesmiddel dat VISTA aanschakelt. De tegenovergestelde toepassing, namelijk blokkeren van VISTA om de afweer tegen kankercellen te versterken wordt op dit moment al in de kliniek onderzocht. Dit ondersteunt de belofte van deze aanpak. Toepassing in MS vergt nog veel onderzoek en ontwikkeling.

Financiële bijdrage van Stichting MS Research

Stress granules in microglia in multiple sclerose en diermodellen.

ONDERZOEKERS – Mengfei Cai, Kathrin Thedieck en Jon Laman

PROJECT: Stress granules zijn recent beschreven kleine structuren in cellen die gevormd worden onder verschillende soorten van cel stress. Deze granules bevatten RNA moleculen en eiwitten. De fysiologische en pathologische functies van deze stress granules zijn tot op heden slechts zeer beperkt onderzocht.

Microglia zijn de belangrijkste immuuncellen in het brein die sterk reageren op cell stressors. Daarom beoogt dit project vast te stellen of en hoe stress granules de functie van microglia beinvloeden in multiple sclerose en diermodellen voor ontsteking en demyelinisatie.

Financiële bijdrage van het Chinese Scholarship Councel (CSC)

Terug naar boven