Multiple Sclerose Centrum
Noord Nederland

1. Het ontwikkelen van nieuwe en innovatieve therapeutische strategieën voor remyeliniserende behandelingen op basis van interventie met de lokale moleculaire en cellulaire omgeving.


Onderzoek m.b.t. de moleculaire omgeving

Het onderzoek naar het ontwikkelen van grensverleggende therapeutische strategieën op de moleculaire omgeving met als doel het remyelinisatie proces weer op gang te brengen. Hiertoe richten we ons op het bestuderen van belemmerende factoren in aangetaste gebieden bij MS (MS laesies) die ten grondslag liggen aan het falen van remyelinisatie. Tevens ontwerpen we methodes die de signaalstoringen van de belemmerende factoren omkeren om zo het falen van  remyelinisatie in MS-laesies te overwinnen en daarmee de progressie van de ziekte te stoppen.

Projecten

Verborgen virus veroorzaker MS?

Onderzoekers – Naomi Dijksman, Sander van Kasteren, Wia Baron

PROJECT: MS is een ziekte van het centrale zenuwstelsel waarvan de oorzaak nog grotendeels onbekend is. Bij MS wordt myeline, het laagje dat zenuwvezels ‘isoleert’, afgebroken. Wanneer er geen myeline meer aanwezig is, worden zenuwimpulsen niet of minder goed geleid en sterft de zenuwcel uiteindelijk af. Oligodendrocyten, de cellen die myeline produceren, verdwijnen ook bij mensen met MS.

Een factor die de kans op het ontstaan van MS vergroot is een infectie met Epstein-Barr virus (EBV). EBV is het virus dat ook de ziekte van Pfeiffer kan veroorzaken. Specifieke ontstekingscellen, genaamd B-cellen, zijn de cellen die worden geïnfecteerd door dit virus. Na infectie wordt een groot deel van de B-cellen inactief. In hersenweefsel van mensen met MS, zijn deze inactieve EBV-geïnfecteerde B-cellen ook teruggevonden. Ook blijken deze cellen klontjes eiwitten (aggregaten) uit te scheiden die mogelijk schadelijk zijn voor omliggende cellen. Deze aggregaten ontstaan omdat een eiwit afkomstig uit myeline, niet meer correct wordt afgebroken door EBV-geïnfecteerde B-cellen. In dit onderzoek willen we gaan uitzoeken of en hoe deze eiwit aggregaten verantwoordelijk zijn voor de afbraak van myeline en het verdwijnen van oligodendrocyten. We verwachten met dit onderzoek een stap dichterbij de oorzaak van MS te komen.

Financiële bijdrage van MoveS via Stichting MS Research

De zoektocht voor remyelinisatie therapieen: verwijder het fibronectine obstakel.

ONDERZOEKERS – Rianne Gorter, Jenny Dallinga-de Jonge, Sandra Amor, Harrie Kampinga en Wia Baron

PROJECT: In het centrale zenuwstelsel van mensen met multiple sclerose (MS) raakt de myelinelaag om de uitlopers van zenuwcellen beschadigd, wat MS symptomen veroorzaakt. In ‘relapsing-remitting’ MS kunnen gespecialiseerde cellen, zogeheten ‘oligodendrocyten’, de myeline herstellen, waardoor de symptomen verdwijnen. Tijdens dit proces, genaamd remyelinisatie, moeten eerst onvolwassen oligodendrocyten naar de aangetaste plek komen. Vervolgens moeten de oligodendrocyten volwassen worden zodat ze de myeline kunnen hestellen. Helaas faalt na verloop van tijd de heraanmaak: de remyelinisatie blijft uit, zenuwcellen sterven en de ziekte wordt progressief. Wij hebben ontdekt dat de hersenen van mensen met MS klontjes fibronectine bevatten, een eiwit dat niet voorkomt in ‘gezonde’ hersenen. Deze fibronectine klontjes belemmeren de rijping van oligodendrocyten, waardoor zij geen nieuwe myeline kunnen maken, de zenuwuitlopers bloot blijven liggen, zenuwcellen sterven en de MS symptomen niet meer verdwijnen. In dit project zoeken wij in een kweekschaal en in diermodellen naar manieren om de fibronectine klontjes te verwijderen om uiteindelijk de reparatie van myeline te stimuleren en de overgang naar progressieve MS te vertragen.

Financiële bijdrage middels een MD/PhD fellowship en Monique Blom-de Wagt Grant.

Verschillen tussen myeline-producerende cellen

ONDERZOEKERS- Jacomien Jongsma en Wia Baron

PROJECT: In de ziekte multiple sclerose (MS) wordt de isolatielaag rondom zenuwcellen afgebroken. Deze isolatielaag noemen we myeline, en het verlies van dit myeline kan verschillende neurologische klachten geven en in sommige gevallen zelfs verlies van zenuwcellen. In het centraal zenuwstelsel (CZS) wordt myeline gevormd door een speciaal type cellen, namelijk oligodendrocyten. Om schade in MS te herstellen moeten nieuwe oligodendrocyten zich naar het aangetaste gebied verplaatsen en de zenuwcellen opnieuw omwikkelen met myeline. Bij MS zien we dat schade sneller hersteld in de grijze stof van het CZS dan in de witte stof, echter het is nog niet duidelijk waarom dit verschil bestaat. Om uit te zoeken welke factoren hiervoor verantwoordelijk zijn, onderzoeken we in een kweekomgeving of oligodendrocyten uit de grijze en witte stof verschillend reageren op ontstekingsfactoren die in MS een rol spelen. Tevens vergelijken we oligodendrocyten van mensen mét en zonder MS. Op deze manier hopen we te ontdekken of oligodendrocyten van mensen met MS gevoeliger zijn voor schade.

Financiële bijdrage middels MD/PhD fellowship en Monique Blom-de Wagt Grant.

Figuur: Grijze en witte stof in de hersenen.

Bron: https://sampurnabuffalo.wordpress.com/2016/11/01/does-white-matter-matter/

Afgifte van een potentieel nieuw medicijn voor herstel van myelineschade in MS.

ONDERZOEKERS – Pauline van Schaik, Inge Zuhorn en Wia Baron

PROJECT: Bij multiple sclerose (MS) wordt het vettige inductielaagje (genaamd myeline) afgebroken, wat tot een verscheidenheid aan fysieke en cognitieve symptomen leidt. De heraanmaak van myeline is daarom erg belangrijk voor ziekte herstel, maar helaas heeft de huidige medicatie geen effect op dit proces. In dit project onderzoeken we een potentieel nieuw medicijn dat mogelijk een positieve invloed heeft op de hersencellen die verantwoordelijk zijn voor myeline aanmaak, namelijk de oligodendrocyten. Wanneer dit medicijn wordt toegevoegd aan oligodendrocyten die gekweekt worden in een MS-omgeving, beginnen de cellen opnieuw myeline te produceren. We kunnen deze stof echter nog niet toedienen aan mensen met MS, aangezien deze stof de hersenen moeilijk kan bereiken. Daarom gaan we een klein partikel (nanodeeltje) ontwerpen dat in staat is om dit molecuul te beschermen tegen afbraak en tegelijkertijd naar de hersenen kan transporteren. Daarnaast gaan we gebruik maken van een relatief nieuwe techniek, welke ons in staat stelt om elk willekeurig celtype te maken van cellen afkomstig uit bloed. Wanneer we als uitgangsmateriaal de bloed van mensen met MS nemen, dan kunnen we in een kweekbakje deze cellen omvormen tot myeline-producerende cellen. Deze cellen gaan we gebruiken om de effectiviteit van het nanodeeltje te testen. Hopelijk brengt dit ons een stap dichter tot het vinden van een effectieve behandeling voor MS.

Financiële bijdrage van Stichting MS Research en Monique Blom-de Wagt Grant.

Onderzoek m.b.t. de cellulaire omgeving

Bij het onderzoek naar het creëren van de optimale cellulaire omgeving om het herstelproces in MS te bevorderen, bestuderen we de inbreng van bepaalde celtypes op het remyelinisatie proces, namelijk microglia (lokale immuuncellen) en astrocyten. Onlangs hebben we bewijs verkregen dat microglia tijdens de vroege fase van demyelinisatie een weefselondersteunend fenotype aannemen en mogelijk betrokken zijn bij de hermodellering van hersenweefsel en remyelinisatie. Verder onderzoek naar factoren die juist dit microglia-fenotype induceren zal de weg vrijmaken voor het creëren van een moleculaire omgeving die gunstig is voor het herstel van MS-laesies.

Projecten

Cellulaire heterogeniteit en cel-cel interacties in de ontwikkeling en progressie van MS laesies

ONDERZOEKERS – Mirjam Koster, Susanne Kooistra, Bart Eggen en Wia Baron

PROJECT: MS is een ingewikkelde ziekte waarbij de pathologie aanzienlijk varieert per patiënt. Vooral het ziekteverloop, de locaties van de laesies in het centrale zenuwstelsel (CZS) en de betrokken celtypen zijn belangrijke factoren van variatie. Zowel celtypen karakteristiek voor het CZS – waaronder neuronen, astrocyten, oligodendrocyten en microglia – als infiltrerende immuuncellen dragen bij aan deze variabele MS pathologie. Recent onderzoek heeft aangetoond dat er in MS laesies sprake is van cellulaire heterogeniteit, oftewel dat de aanwezigheid van verschillende celpopulaties binnen de celtypes verschilt tussen laesies. Momenteel is er weinig bekend over de bijdrage van deze cellulaire heterogeniteit aan de pathologie en het verloop van MS. Dit onderzoeksproject richt zich op het begrijpen van de rol van cellulaire heterogeniteit en cel-cel interacties in de ontwikkeling en progressie van MS laesies.

Financiële bijdrage middels een GSMS PhD fellowship.

Het immunologische geheugen van microglia

ONDERZOEKERS – Tiago Medeiros Furquim Mendonça, Amalia Dolga, Erik Boddeke, Susanne Kooistra en Bart Eggen

PROJECT: Naast adaptieve immuuncellen, kunnen aangeboren immuuncellen ook immunologisch geheugen ontwikkelen. De aangeboren immuuncellen van het centrale zenuwstelsel, microglia, kunnen immunologisch geheugen ontwikkelen, in de vorm van langdurige epigenetische en metabolische herprogrammering. Microglia scannen hun micro-omgeving met zeer beweeglijke processen, reageren op weefselverstoringen en kunnen geactiveerd raken. Microglia kunnen verschillende vormen van activatie verkrijgen, afhankelijk van het type, de duur en de frequentie van de stimulus, en epigenetica reguleert dit scala aan  microglia-fenotypes. Ontstekingsstimuli of weefselschade kunnen een immunologisch geheugen in microglia induceren en hun reactie op een volgende uitdaging veranderen.

MS is een inflammatoire, neurodegeneratieve ziekte die wordt gekenmerkt door gedemyeliniseerde laesies met verlies van oligodendrocyten en een progressief  verlies van axonen in het centrale zenuwstelsel (CZS). Microglia, de macrofagen van het CZS, zijn ook wijdverbreid betrokken bij MS. Hun rol bij MS is complex, microglia hebben zowel weefselondersteunende als schadelijke functies, afhankelijk van het stadium van MS. Hoe het aangeboren immuunsysteem in microglia betrokken is bij MS-pathologie, is de belangrijkste focus van dit project.

Financiële bijdrage middels een GSMS PhD fellowship.

Hoe ontstaat een MS-laesie?

ONDERZOEKERS –  Bart Eggen en Susanne Kooistra

PROJECT: Er zijn nauwelijks geneesmiddelen beschikbaar die het ontstaan van nieuwe MS-laesies kunnen voorkomen of effectief zijn bij progressieve MS. Er is dus een dringende behoefte aan het vinden van aanknopingspunten voor nieuwe medicijnen. Het doel van ons onderzoek is de veranderingen die optreden in het centrale zenuwstelsel voorafgaand aan de vorming van MS-laesies in kaart te brengen. Veranderingen in de activiteit van genen in een cel kunnen wijzen op veranderingen in het functioneren van de hersencellen. Omdat het centrale zenuwstelsel veel verschillende soorten cellen bevat, zullen deze veranderingen in gen expressie in individuele cellen bepaald worden.

We hebben recent een methode ontwikkeld om celkernen op te zuiveren uit bevroren hersenweefsel van donoren. Daarnaast gebruiken we een innovatieve techniek waarmee het mogelijk is om de genexpressie in cellen te bepalen met behoud van informatie over waar in het weefsel deze cel zich bevond. Voor ons onderzoek gebruiken we hersenweefsel van donoren met en zonder MS van de Nederlandse Hersenbank en de Edinburgh Brain and Tissue Bank.

Door de verkregen gegevens met de nieuwste artificiële intelligentie en ‘machine learning’ methoden te analyseren, kunnen we op zoek naar de allereerste veranderingen in hersenweefsel van mensen met MS, om zo hopelijk beter te begrijpen waar nieuwe laesies ontstaan, en wat mogelijk nieuwe aanknopingspunten oplevert voor het ontwikkelen van nieuwe medicijnen voor de behandeling van MS.

Financiële bijdrage van Stichting MS Research

Hoe ontstaat MS?

ONDERZOEKERS – Kim Kats, Wendy Oost, Jody de Jong, Marion Wijering, Bart Eggen, Susanne Kooistra, Wia Baron

PROJECT: Ondanks vele jaren van intensief onderzoek is de oorzaak van MS nog niet achterhaald. Het doel van deze studie is het in kaart brengen van de eerste veranderingen die optreden in gezond-uitziende witte en grijze stof in de hersenen van overleden mensen met MS en deze te vergelijken met hersenweefsel van overleden mensen zonder MS.

Met behulp van drie innovatieve technieken en elkaar aanvullende methoden brengen we de verschillen tussen hersenweefsel van mensen met en zonder MS in kaart. We maken gebruik van ‘spatial transcriptomics’, een techniek die de activiteit van genen meet in combinatie met de exacte plaats in het weefsel waar de genen actief zijn. Op die manier kunnen lokale veranderingen in gen activiteit worden vastgesteld. Daarnaast onderzoeken we welke eiwitten zich bevinden in het MS-weefsel met behulp van ‘proteomics’. We passen deze methode toe op hersenweefsel waar we de cellen uit wegwassen en we ons vooral richten op de eiwitten in het tussenliggende weefsel. Tot slot brengen we met elektronenmicroscoop (EM) het weefsel heel gedetailleerd in kaart. Als bij Google Earth kunnen we sterk inzoomen, zodat we veranderingen in het uiterlijk en de inhoud van cellen, alsook hun omgeving, tot de 1 miljoenste millimeter kunnen waarnemen.

Het achterhalen van hoe en waarom laesies ontstaan kan leiden tot het ontwikkelen van therapieën die voorkomen dat het isolatielaagje rondom zenuwcellen wordt afgebroken.

Financiële bijdrage van MoveS via Stichting MS Research
Volg dit onderzoek ook via de blog op GrunnMoveS

De rol van microglia in multiple sclerose laesies.

ONDERZOEKERS – Anneke Miedema, Nieske Brouwer, Bart Eggen en Susanne Kooistra

PROJECT: Multiple sclerose (MS) is een aandoening van het centrale zenuwstelsel (CZS), waarbij chronische ontstekingen, verlies van myeline en schade aan zenuwcellen optreedt. Als gevolg daarvan ontstaan aangetaste hersengebieden, oftewel laesies. Het CZS bevat witte en grijze stof en in deze gebieden vinden we bij mensen met MS de karakteristieke laesies die leiden tot het grote scala aan symptomen. In dit project willen we inzicht krijgen in het ontstaan van de laesies, de ontwikkeling in de tijd en de rol van microglia cellen in dit proces. Microglia-cellen, de afweercellen van het CZS, spelen een belangrijke rol bij het bewaren van de homeostase; het evenwicht van het hersenmilieu. Met behulp van de allernieuwste technieken kunnen we m.b.v post-mortem hersenweefsel van mensen met MS expressie patronen van de microglia in kaart brengen. Met behulp van  experimentele modellen voor MS kunnen we de gevonden, interessante genen in microglia manipuleren om op die manier het effect op de voortgang van MS te onderzoeken. Dit kan leiden tot een beter begrip van de rol van microglia in MS en zou nieuwe inzichten kunnen geven die gebruikt kunnen worden voor de ontwikkeling van nieuwe medicijnen.

Financiële bijdrage van Stichting MS Research.

Hoe dragen microglia bij aan de ontwikkeling van MS laesies, een analyse op individueel cel niveau.

ONDERZOEKERS – Anneke Miedema, Nieske Brouwer, Bart Eggen en Susanne Kooistra

Project: Gliacellen vervullen meerdere essentiële functies in het centraal zenuwstelsel. Vooral microglia, het type gliacel dat betrokken is bij afweerfuncties, wordt geacht belangrijk te zijn bij het ontstaan en de progressie van MS. Daarom zouden mogelijke therapeutische interventies gericht kunnen worden juist op dit celtype. Er is echter nog veel onduidelijk over de exacte bijdrage van microglia aan het ziekteproces. Uit eerder onderzoek is gebleken dat er bij MS een grote variatie (diversiteit) in microglia cellen bestaat en dat dit vooral bepaald wordt door de locatie, oftewel: wel of niet in de nabijheid van een laesie. Om vast te stellen of en hoe microglia eventueel kunnen dienen als therapeutisch target, is het belangrijk om de verschillende en onderscheidende functies van microglia te identificeren. In verband met deze verscheidenheid richt dit onderzoek zich op de analyse van individuele microglia cellen. Het in kaart brengen van specifieke functies van individuele microglia cellen, gekoppeld aan de precieze locatie in de hersenen zal belangrijke inzichten geven in de onderlinge verschillen en mogelijke aanknopingspunten bieden voor de ontwikkeling van medicijnen die gericht zijn op het veranderen van microglia activiteit.

Financiële bijdrage van Stichting MS Research (fellowship).

 

De rol van autofagie in multiple sclerose.

ONDERZOEKERS – Chairi Misrielal, Fulvio Reggiori, Susanne Kooistra en Bart Eggen

PROJECT: Autofagie is een intracellulair afbraaksysteem dat van belang is voor het behouden van de homeostase van de cel. Dit systeem zorgt ervoor dat restmateriaal uit cellen verdwijnt, zoals niet functionerende eiwitten en beschadigde celorganellen. Autofagie wordt beschouwd als een van de belangrijkste regulatoren van ontstekingsreacties. Microglia, de immuncellen van het centrale zenuwstelsel (CZS), spelen een rol bij het gezond houden van het CZS en worden geactiveerd bij ontstekingsreacties. Bij neurodegeneratieve ziektes, waaronder multiple sclerosis (MS), is activatie van microglia een essentieel onderdeel. Eerder verkregen resultaten in een experimenteel model voor MS tonen veranderingen in autofagie in microglia aan. Dit project heeft als doel te onderzoeken welke rol de (verstoorde) microgliale autopfagie speelt in MS. Onze hypothese is dat autofagie in microglia essentieel is voor het opruimen van cel resten die ontstaan als gevolg van een ontsteking zoals bij MS en hierdoor het herstelproces (remyelinisatie) in de weg staat.

Financiële bijdrage middels een GSMS PhD fellowship.

De negatieve checkpoint regulator VISTA voor MS immunotherapie door aansturing van T-cel non-responsiviteit.

ONDERZOEKERS – Malte Borggrewe, Bart Eggen, Randolph Noelle, Jon Laman

PROJECT: Hoewel de behandeling van MS sterk is verbeterd, zijn er nog geen geneesmiddelen die de ziekte stoppen. Het is dus van belang om nieuwe middelen te ontwikkelen. In samenwerking met prof. Randolph Noelle (Dartmouth College, New Hampshire, Verenigde Staten) werken we aan een nieuw doelwit, een molecuul dat VISTA heet. In het afweersysteem remt VISTA de werking van T cellen, ontstekingscellen die essentieel zijn in de ontwikkeling en activiteit van MS. Door het VISTA molecuul aan te schakelen met nieuwe middelen beogen we de activiteit van T cellen en daarmee de ziekteactiviteit bij MS te onderdrukken.

Dit project wil de basis leggen voor een toekomstig geneesmiddel dat VISTA aanschakelt. De tegenovergestelde toepassing, namelijk blokkeren van VISTA om de afweer tegen kankercellen te versterken wordt op dit moment al in de kliniek onderzocht. Dit ondersteunt de belofte van deze aanpak. Toepassing in MS vergt nog veel onderzoek en ontwikkeling.

Financiële bijdrage van Stichting MS Research.