Multiple Sclerose Centrum
Noord Nederland

ONDERZOEKERS – Naomi Dijksman, Inge Zuhorn en Wia Baron

PROJECT:  De ziekte multiple sclerose (MS) verloopt niet bij iedereen hetzelfde. Klinische symptomen uiten zich in een relapsing-remitting patroon (RRMS) of in een progressief beloop. Een belangrijke gebeurtenis in de vroege fase van RRMS is lekkage van de natuurlijke barrière die het bloed van de hersenen scheidt, de bloed-hersenbarriere (BHB). Hierdoor kunnen ontstekingscellen vanuit de bloedbaan de hersenen binnendringen. Deze ontstekingscellen zijn betrokken bij myeline afbraak. Lekkage van de BHB speelt bij progressieve MS een minder belangrijke rol.
Onze MSiPS Biobank vormt de basis voor dit project. In deze Biobank hebben we namelijk iPS-cellen van mensen met de verschillende vormen van MS en van broers of zussen die geen MS hebben. Vanuit deze iPS- cellen kunnen we met een speciale celkweektechniek de laag die de BHB vormt construeren en  vergelijkingen maken tussen de verschillende vormen van MS en hun broer of zus zonder MS. Hiermee kunnen we de volgende onderzoeksvragen beantwoorden: Hoe functioneert de BHB? Zijn er verschillen in genexpressie? Zijn er verschillen in de uitscheiding van belangrijke signaaleiwitten? Hoe reageert de BHB op ontstekingsmediatoren? En niet onbelangrijk voor de behandeling van MS: is het mogelijk om medicijnen te transporteren over de BHB van mensen met MS, waarna ze hun werk kunnen doen in de door MS aangetaste gebieden.

Financiële bijdrage van Stichting MS Research
Project 22-1158

ONDERZOEKERS –  Jody de Jong en Wia Baron

PROJECT: Het myeline onderzoek binnen het MS Centrum Noord Nederland is erop gericht om de processen van myelin afbraak (demyelinisatie) en herstel (remyelinisatie) in de breedst mogelijke zin te onderzoeken. Veel onderzoek is gericht op de myeline producerende cellen: de oligodendrocyten. Dat deze cellen soms wel en soms niet hun werk goed doen komt o.a. voort uit de signalen die ze ontvangen vanuit het omringende weefsel, het zgn. steunweefsel.

Om het effect van het steunweefsel op oligodendrocyten te bestuderen gebruiken we als uitgangsmateriaal hersenweefsel van overleden mensen met en zonder MS. Met een speciale techniek kunnen we uit de plakjes hersenweefsel de cellen wegwassen en het overblijvende weefsel, het steunweefsel dus, weer ‘opvullen’ met myeline producerende cellen of andere hersencellen die het gedrag van oligodendrocyten kunnen beïnvloeden. Hoe gaan deze cellen zich daarna gedragen? Delen ze en rijpen ze uit als ze op steunweefsel liggen van verschillende oorsprong? Verandert het steunweefsel de functie van andere hersencellen zodanig dat deze cellen oligodendrocyten negatief beïnvloeden? Maken oligodendrocyten weer myeline of juist niet?
Welke factoren belemmeren de aanmaak van nieuwe myeline? En wat vooral van belang is: kunnen we remmende factoren blokkeren of stimulerende factoren activeren? Dit alles kan leiden tot nieuwe therapieën voor MS.

Financiële bijdrage van Stichting MS Research en Monique Blom-de Wagt/Fund Girn
Project 21-1118

ONDERZOEKERS – Jolien Fledderus, Naomi Dijksman, Rianne Gorter en Wia Baron

PROJECT: Myeline is een isolerend laagje rondom zenuwdraden dat ervoor zorgt dat zenuwprikkels soepel en snel worden doorgeven. Bij mensen met MS wordt myeline door nog onbekende oorzaak afgebroken en niet altijd hersteld. Het uitblijven van myelineherstel leidt tot verlies van zenuwcellen en daardoor ziekteprogressie. We hebben eerder vastgesteld, dat door een ontstekingsreactie in de aangetaste gebieden natuurlijke vezels van fibronectine zich ‘verkeerd’ opvouwen tot klonten. De fibronectine klonten hebben een negatief effect op het volgroeien van voorlopercellen tot cellen die verantwoordelijk zijn voor de productie van myeline, de oligodendrocyten. Onze onderzoeksvraag is dan ook:  kunnen we deze klonten verwijderen of voorkomen?

Het ontvouwen en vouwen van fibronectine tot klonten kunnen we in celkweekmodellen nabootsen. Voorlopige bevindingen laten zien dat het chaperonne-eiwit HSP90β betrokken is bij het ontvouwen van fibronectine en het voorkomen van fibronectine klontering. Door veranderingen aan te brengen in het chaperonne-eiwit HSP90β en de effecten daarvan te bestuderen in deze celkweekmodellen leren we meer over het chaperonne-eiwit HSP90β en het effect daarvan op de fibronectine klonten. Deze bevindingen gebruiken we vervolgens voor het beantwoorden van de vragen:

Zijn er verschillen in het chaperonne-eiwit HSP90β bij mensen met en zonder MS?  Wat voor effect heeft het chaperonne-eiwit op cellen en hersenmateriaal van mensen met MS? Kunnen we in gekweekte hersenweefselplakjes waarin we het verlies van myeline en fibronectine klonten nabootsen, definitief vaststellen of het manipuleren van dit chaperonne-eiwit de ophoping van fibronectine klonten voorkomt. Het manipuleren of aanbieden van het chaperonne-eiwit met de juiste kenmerken zou dan een middel zijn om het herstel van myeline mogelijk te maken.

Ons doel is om chaperonne-eiwit HSP90β te gebruiken om de ophoping van schadelijke fibronectine klonten te voorkomen, en zodoende waardoor de voorlopercellen kunnen volgroeien tot myeline-producerende oligodendrocyten. Dit alles is erop gericht om zenuwcellen te behouden, de prikkelgeleiding te herstellen, en daarmee de progressie te beperken en mogelijk zelfs te stoppen.

Financiële bijdrage van Stichting MS Research
Project 20-1105

ONDERZOEKERS – Jody de Jong, Wendy Oost, Marion Wijering, Susanne Kooistra, Wia Baron en Bart Eggen.

PROJECT: Bij multiple sclerose (MS) treedt er beschadiging op van de isolatielaag (myeline) rond zenuwen in de hersenen en het ruggenmerg. We weten hoe myeline wordt gemaakt maar we weten nog steeds niet waarom bij mensen met MS het herstel van myeline (remyelinisatie) niet goed verloopt. Als we de factoren kennen die remyelinisatie remmen, opent dit nieuwe mogelijkheden om MS te behandelen en zo de achteruitgang in het functioneren van mensen met MS te voorkomen.

Dit project bestaat uit 3 onderzoekslijnen, waarbij we met verschillende technieken onderzoeken welke processen en factoren een remmende werking hebben op de myeline producerende cellen en het herstel van myeline verstoren.

1. Wat gebeurt er op celniveau in de verschillende typen MS laesies?
Tijdens het ziekteproces kunnen verschillende soorten laesies ontstaan, zoals actieve laesies (gebieden met veel ontstekingscellen en demyelinisatie, maar met daarin ook stukken/delen die myelineherstel laten zien), inactieve laesies (volledig gedemyeliniseerde gebieden zonder ontstekingscellen en nauwelijks myeline herstel). Ook is een combinatie van de 2 vormen mogelijk en zien we gedemyeliniseerde gebieden met daaromheen ontstekingscellen.
Met de innovatieve techniek genaamd ‘spatial transcriptomics’ kunnen we antwoorden vinden op de volgende onderzoeksvragen: Welke celtypes vinden we in de verschillende MS-laesies en hoe wijken ze af van vergelijkbare cellen in nabijgelegen niet aangedaan hersenweefsel? En is dit anders tussen de verschillende laesie types?

2. Wat is de invloed van het omringende steunweefsel in de verschillende typen MS laesies??
Bij dit project richten we ons niet op de cellen, maar op het steunweefsel in de verschillende typen MS-laesies. Met een benadering genaamd proteomics bestuderen we het hersenweefsel waaruit de cellen zijn verwijderd om antwoorden te vinden op de volgende onderzoeksvragen:
Welke stoffen (eiwitten) zijn aanwezig in het steunweefsel en welke invloed hebben ze op het remyelinisatieproces? En is dit anders tussen de verschillende laesie types? Kunnen we in de toekomst die eiwitten manipuleren om daarmee het remyelinisatie proces wel succesvol te laten verlopen?

3. Is er sprake van miscommunicatie tussen de cellen en hun omgeving?
In dit project willen we achterhalen of het falen van myelineherstel wordt veroorzaakt door een miscommunicatie tussen de cellen en hun omgeving met behulp van ‘celoppervlakte’ proteomics. Verder maken we met behulp van grootschalige elektronen microscopie  (nanotomie) zeer gedetailleerde landkaarten van de verschillende typen MS-laesies. Wij zoomen letterlijk in om de verschillen tussen de cellen en hun omgeving nog gedetailleerder in kaart te brengen.

Door de onderzoeksresultaten uit de 3 projecten te combineren, bepalen we welke factoren succesvolle remyelinisatie belemmeren. De verstoorde processen worden gesimuleerd in gekweekte 3D-minihersenen.  Deze ‘MS-hersenen in een kweekschaal’ kunnen dan als model dienen voor het ontwikkelen en valideren van  nieuwe behandelingen die remyelinisatie bij mensen met MS verbeteren.

Financiële bijdrage van Stichting MS Research
Project 18-733c

Jody, Wendy en Marion schrijven een 3-maandelijkse blog op de website van GrunnMoves over hun onderzoekservaringen. Geïnteresseerd?

ONDERZOEKERS – Rianne Gorter, Jenny Dallinga-de Jonge, Sandra Amor, Harrie Kampinga en Wia Baron

PROJECT: In het centrale zenuwstelsel van mensen met multiple sclerose (MS) raakt de myelinelaag om de uitlopers van zenuwcellen beschadigd, wat MS symptomen veroorzaakt. In ‘relapsing-remitting’ MS kunnen gespecialiseerde cellen, zogeheten ‘oligodendrocyten’, de myeline herstellen, waardoor de symptomen verdwijnen. Tijdens dit proces, genaamd remyelinisatie, moeten eerst onvolwassen oligodendrocyten naar de aangetaste plek komen. Vervolgens moeten de oligodendrocyten volwassen worden zodat ze de myeline kunnen hestellen. Helaas faalt na verloop van tijd de heraanmaak: de remyelinisatie blijft uit, zenuwcellen sterven en de ziekte wordt progressief. Wij hebben ontdekt dat de hersenen van mensen met MS klontjes fibronectine bevatten, een eiwit dat niet voorkomt in ‘gezonde’ hersenen. Deze fibronectine klontjes belemmeren de rijping van oligodendrocyten, waardoor zij geen nieuwe myeline kunnen maken, de zenuwuitlopers bloot blijven liggen, zenuwcellen sterven en de MS symptomen niet meer verdwijnen. In dit project zoeken wij in een kweekschaal en in diermodellen naar manieren om de fibronectine klontjes te verwijderen om uiteindelijk de reparatie van myeline te stimuleren en de overgang naar progressieve MS te vertragen.

Financiële bijdrage middels een MD/PhD fellowship en Monique Blom-de Wagt Grant.

ONDERZOEKERS – Mirjam Koster, Susanne Kooistra, Bart Eggen en Wia Baron

PROJECT: MS is een ingewikkelde ziekte waarbij de pathologie aanzienlijk varieert per patiënt. Vooral het ziekteverloop, de locaties van de laesies in het centrale zenuwstelsel (CZS) en de betrokken celtypen zijn belangrijke factoren van variatie. Zowel celtypen karakteristiek voor het CZS – waaronder neuronen, astrocyten, oligodendrocyten en microglia – als infiltrerende immuuncellen dragen bij aan deze variabele MS pathologie. Recent onderzoek heeft aangetoond dat er in MS laesies sprake is van cellulaire heterogeniteit, oftewel dat de aanwezigheid van verschillende celpopulaties binnen de celtypes verschilt tussen laesies. Momenteel is er weinig bekend over de bijdrage van deze cellulaire heterogeniteit aan de pathologie en het verloop van MS. Dit onderzoeksproject richt zich op het begrijpen van de rol van cellulaire heterogeniteit en cel-cel interacties in de ontwikkeling en progressie van MS laesies.

Financiële bijdrage middels een GSMS PhD fellowship.

ONDERZOEKERS – Tiago Medeiros Furquim Mendonça, Amalia Dolga, Erik Boddeke, Susanne Kooistra en Bart Eggen

PROJECT: Naast adaptieve immuuncellen, kunnen aangeboren immuuncellen ook immunologisch geheugen ontwikkelen. De aangeboren immuuncellen van het centrale zenuwstelsel, microglia, kunnen immunologisch geheugen ontwikkelen, in de vorm van langdurige epigenetische en metabolische herprogrammering. Microglia scannen hun micro-omgeving met zeer beweeglijke processen, reageren op weefselverstoringen en kunnen geactiveerd raken. Microglia kunnen verschillende vormen van activatie verkrijgen, afhankelijk van het type, de duur en de frequentie van de stimulus, en epigenetica reguleert dit scala aan  microglia-fenotypes. Ontstekingsstimuli of weefselschade kunnen een immunologisch geheugen in microglia induceren en hun reactie op een volgende uitdaging veranderen.

MS is een inflammatoire, neurodegeneratieve ziekte die wordt gekenmerkt door gedemyeliniseerde laesies met verlies van oligodendrocyten en een progressief  verlies van axonen in het centrale zenuwstelsel (CZS). Microglia, de macrofagen van het CZS, zijn ook wijdverbreid betrokken bij MS. Hun rol bij MS is complex, microglia hebben zowel weefselondersteunende als schadelijke functies, afhankelijk van het stadium van MS. Hoe het aangeboren immuunsysteem in microglia betrokken is bij MS-pathologie, is de belangrijkste focus van dit project.

Financiële bijdrage middels een GSMS PhD fellowship.

ONDERZOEKERS – Anneke Miedema, Nieske Brouwer, Bart Eggen en Susanne Kooistra

Project: Gliacellen vervullen meerdere essentiële functies in het centraal zenuwstelsel. Vooral microglia, het type gliacel dat betrokken is bij afweerfuncties, wordt geacht belangrijk te zijn bij het ontstaan en de progressie van MS. Daarom zouden mogelijke therapeutische interventies gericht kunnen worden juist op dit celtype. Er is echter nog veel onduidelijk over de exacte bijdrage van microglia aan het ziekteproces. Uit eerder onderzoek is gebleken dat er bij MS een grote variatie (diversiteit) in microglia cellen bestaat en dat dit vooral bepaald wordt door de locatie, oftewel: wel of niet in de nabijheid van een laesie. Om vast te stellen of en hoe microglia eventueel kunnen dienen als therapeutisch target, is het belangrijk om de verschillende en onderscheidende functies van microglia te identificeren. In verband met deze verscheidenheid richt dit onderzoek zich op de analyse van individuele microglia cellen. Het in kaart brengen van specifieke functies van individuele microglia cellen, gekoppeld aan de precieze locatie in de hersenen zal belangrijke inzichten geven in de onderlinge verschillen en mogelijke aanknopingspunten bieden voor de ontwikkeling van medicijnen die gericht zijn op het veranderen van microglia activiteit.

Financiële bijdrage (19-947) van Stichting MS Research (fellowship).